Il ritrovamento di alcune anfore funerarie romane e di parecchie monete di rame risalenti all’incirca all’anno 150 d.C., nonché di mattoni e di anfore del periodo di Cesare Augusto, sembra avvalorare la tesi secondo cui il territorio santenese era abitato già dai primi secoli dopo Cristo, quando il Piemonte era una provincia romana. La zona inferiore dei rio Santena era popolata da gente detta "Agamina" dal nome del castello del Gamenario (Gamenarium o Agaminum) attorno al quale aveva fondato il proprio villaggio. Furono gli Agamini che costruirono sulle sponde del torrente Banna, detto allora Santena o Santina, un castello a cui diedero lo stesso nome del fiume; qui sorse e si sviluppò il villaggio santenese, che sotto l'impero Romano fu un importante nodo stradale, trovandosi proprio sulla via per le Gallie.
Sebbene la città fosse sotto la Signoria del Vescovo, verso il 1000 d.C. il dominio diretto di Santena passò ai Canonici della cattedrale di Torino, detti di San Salvatore.
Nel 1400 Santena vide aumentare la propria popolazione e la propria ricchezza; fu costruito il mulino di Galeto, o Gallè, e vennero definiti i confini tra la città e Villastellone. Ma con l'inizio del '500 in tutto il Piemonte si diffusero pestilenze ed inondazioni, con la conseguenza di una terribile carestia che sconvolse soprattutto i ceti popolari; a ciò si aggiunsero i passaggi delle truppe francesi e di quelle tedesche, che devastarono la regione per 20 anni, e quindi di quelle spagnole. Santena poté avere un po' di pace soltanto dopo che si stipulò la pace con la Francia e la Spagna (1559) ed i territori piemontesi furono riconsegnati al Duca Emanuele Filiberto, che confermò a Chieri i privilegi e le immunità contenute nei patti del 1347. Dal 1630 iniziò a diffondersi in Italia un altro terribile male, la peste. Forse furono tre frati Cappuccini Chieresi a diffonderla a Santena. Certo è che un piccolo lazzaretto fu costruito sulle rive del Banna e quando, nella primavera dei 1632, il flagello si arrestò, un censimento dimostrò che un terzo della popolazione santenese ne era stata vittima.
In pratica i Santenesi vivevano liberi e indipendenti da Chieri dal 1400. Essi avevano particolari statuti ed erano governati da signori propri. Questa indipendenza non poteva piacere a Chieri che cercò di limitare la giurisdizione dei feudatari santenesi richiamandosi ad antichi diritti e consuetudini. La causa fra i due contendenti si protrasse per lungo tempo e nel 1728, quando Chieri vinse legalmente la battaglia, Santena si ritrovò rinchiusa in territorio altrui, con la prospettiva dì diventare un borgo di Chieri.
Gli anni delle Guerre d'indipendenza videro Santena combattere per l'unità italiana, ma anche per la conquista di ciò che era ormai diventato un imperativo categorico per tutti i suoi abitanti: l'autonomia da Chieri. Nel 1858 fallì il secondo tentativo, sebbene i santenesi fossero appoggiati dal conte Camillo Benso, ministro dell'agricoltura e delle finanze, nonché personaggio di primo piano nel panorama politico di quegli anni. Nel 1877 fu presentata alla Camera una petizione con la quale, dopo aver esposto le circostanze in cui versava la Borgata di Santena e le gravi ragioni per cui essa aveva la necessità di erigersi a comune autonomo, si richiedeva una legge in base alla quale le frazioni con popolazione inferiore a 4000 abitanti (Santena ne aveva allora 3000) potessero aspirare alla costituzione in Comune. Dalla loro parte i Santenesi avevano il Marchese Carlo Compans di Brichanteau, che seppe opporre valide ragioni con prove convincenti e contribuì a persuadere la Commissione Parlamentare che l'8 luglio 1878 discusse ed approvò la richiesta. Santena, da secoli soggetta al dominio altrui, occupata dai Conti di Torino, donata ai canonici di San Salvatore e quindi venduta ai Signori feudali, fu finalmente libera di amministrarsi e di decidere delle proprie sorti.
I primi, anni dei XX secolo videro il sorgere di gravi problemi economici che ebbero come conseguenza l'emigrazione di molti italiani verso l'America, poiché le loro piccole proprietà non erano più sufficienti al mantenimento. I Santenesi si rivolsero soprattutto all'Argentina, dove per molti anni lavoravano come mezzadri per racimolare il denaro necessario per ritornare in patria ed acquistare un piccolo podere.
La Prima Guerra Mondiale vide la partenza di molti giovani santenesi per il Carso. Nel 1918 la città fu colpita da una grave epidemia di spagnola, che decimò la popolazione. L'Italia entrava intanto nel periodo di dittatura fascista, ed anche a Santena il regime impose il suo marchio.
Le ferite della prima guerra mondiale non erano ancora dei tutto rimarginate quando Mussolini trascinò il popolo italiano in una nuova guerra. I Santenesi partirono per parecchi fronti: Francia, Africa, Russia, Jugoslavia, Grecia. Morirono 15 soldati. Nel 1939 Mussolini venne in visita al Parco Cavour di Santena. Con l'arresto del duce, nel 1943, sembrò fosse finalmente giunta la fine della guerra e pertanto delle sventure dell'Italia. Ma l'illusione svanì quando il Paese si trovò contemporaneamente occupato dai tedeschi e dagli americani ed iniziò una lunga guerra civile. Dall'autunno 1944 alla primavera 1945 Santena fu sede di un comando tedesco, che occupò il Castello Cavour ed i principali edifici dei suoi dintorni. Arrivò finalmente il giorno della Liberazione. Il 25 aprile fu salutato da Santena con balli e feste che si protrassero per molti giorni.